Alla figura di S. Francesco Caravaggio si è ampiamente dedicato in varie opere spinto sia dai committenti, sia dal clima riformistico che teneva al rilancio della Chiesa attraverso la figura del Santo. Di questo quadro ci sono due copie: è largamente accettato che il dipinto commissionato da Pietro Aldobrandini e donato poi da questo alla chiesa di San Pietro a Carpineto romano sia l'originale, e l'altro una copia da mercato. Per il rilancio del cattolicesimo si era insistito a lungo sul recupero del pauperismo paleocristiano e la raffigurazione di S. Francesco era uno dei punti chiave.
Di fronte a noi un frate, con un saio simile a quello cappuccino, vestito poveramente con le vesti logorate e rattoppate, in ginocchio nella polvere con le orecchie e il naso rossi per i rigori del freddo; effetti certamente studiati dal vero; mentre medita tenendo in mano un teschio, simbolo del memento mori e della vanitas come precarietà della vita di fronte alla morte ineluttabile. Ai piedi una croce fatta con due semplici assi. Tutta la raffigurazione è simbolo dell'autentica semplicità e povertà del santo che prega nella modalità tipica dei cappuccini, unico segno prezioso una sottile aureola che Caravaggio inserisce unicamente per non disobbedire alle indicazioni controriformiste su come raffigurare l'arte sacra. È altresì vero che Caravaggio tiene particolarmente a rappresentare il santo così come era descritto dai biografi.